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| 히스톤과 뉴클레오솜 구조 |
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1. 개요
생체 DNA를 다룸에 있어 염색체 내 염색질을 이루는 단위인 뉴클레오솜의 중심 구조체. DNA를 유전정보가 기록된 실로 비유한다면 히스톤은 그 실을 감는 실패와 같은 역할을 하여 DNA의 공간적 응축을 돕는다. [1]히스톤(histone)은 뉴클레오솜(nucleosome)의 중심을 이루거나 사이를 이어주는 단백질로, 중심 히스톤의 주변을 DNA 가닥이 둘러싸 뉴클레오솜을 형성한다. 이렇게 형성된 DNA-히스톤 복합체를 염색질(chromatin)이라고 한다. 히스톤은 메틸화, 아세틸화, 인산화 등의 다양한 후성유전학적 변화에 의하여 구조가 변형될 수 있으며, 이런 변화는 수많은 핵 안의 단백질들에 의해 정밀하게 조절된다.
2. 종류
H1, H2A, H2B, H3, H4 총 5가지의 히스톤 종류가 있다고 알려져 있으며, 이 중 H1만을 제외한 히스톤들이 뉴클레오솜의 중심을 이루는 코어 단백질 역할을 한다. H1은 DNA를 뉴클레오솜에 고정하는 연결(linker) 단백질 역할을 한다. 일부 생물종에서는 H1이 다른 아형의 형태로 존재한다.3. 구조
| 염색질의 구조 |
8량체를 이루는 과정을 살펴 보면, 우선 H3와 H4가 4량체(tetramer)로 합성되고, H2A-H2B는 이량체(dimer)를 이룬다. 그 후 H3-H4 4량체 1개와 H2A-H2B 이량체 2개가 합성되어 최종적인 8량체를 이룬다. 크로마틴(chromatin, 염색질) 구조를 이루는 것은 이렇게 만들어진 중심의 히스톤을 147bp(=염기쌍)의 DNA 절편이 둘러싸면서 완성된다. 이 크로마틴 구조 사이에는 짧은 연결 DNA와 이 DNA들을 고정하는 H1 히스톤(linker histone)이 존재한다.
4. 역할
세포는 복잡하고 긴 유전 정보를 핵이라는 조그마한 공간에 보관하여야 하는 관계로, 평상시에 DNA는 매우 작은 형태로 압축되어 있다. DNA가 코일처럼 감기는 기둥 역할[2]을 하는 옥타머[3] 단백질인 히스톤은 번역 후 가공(Post-translational modification)[4]에 의해 DNA와 상대적으로 단단히, 또는 느슨하게 결합할 수 있는데, 이 결합 강도의 차이가 2차적인 정보 저장 기능을 한다. 만약 히스톤이 강한 결합을 이루어 DNA가 응축된 상태로 유지되면 염기서열 자체에 문제가 없더라도 RNA로의 전사가 잘 일어나지 않는다. 반대의 경우에는 전사에 관여하는 단백질이 풀린 DNA에 쉽게 결합할 수 있어 많은 양의 발현을 기대할 수 있다. 즉 DNA 염기 서열로 이루어져 있는 유전자가 전자회로에서의 특정한 전자 부품이라면 히스톤은 거기에 달라붙어 있는 스위치와 같은 역할을 하는 셈이다.5. 상세
히스톤 단백질은 중심부 코어와 긴 꼬리 여러 개로 구성되어 있으며, 꼬리에는 라이신(K) 과 같은 + 전하를 띠는 아미노산이 많아 DNA의 등뼈를 이루는 인산기[5]와 전기적으로 서로 끌어당긴다. 이 부분에 번역 후 가공[6]이 일어나며 대표적인 것이 메틸화와 아세틸화이다.이 PTM을 표기하기 위한 방법이 히스톤 번호, 꼬리의 아미노산 번호, 변형 내용으로 구성하여 표기한다.
예를 들어 히스톤 3에 라이신 9번 자리에 메틸기가 세개 붙었다면, H3K9me3, 히스톤 3에 라이신 27번 자리에 아세틸기가 붙었다면 H3K9ac로 표기하는 식이다. [7]
히스톤 꼬리에 위치한 라이신에 아세틸화가 일어나면 원래 있던 + 전하가 제거된다. 즉 전기적 인력이 감소하기 때문에 히스톤의 꼬리가 DNA와 약하게 결합하게 되어 결과적으로는 느슨해진 상태가 되고, 이로 인해 발현양이 증가한다. 히스톤에 존재하는 아세틸기는 히스톤 디아세틸레이즈(HDAC) 효소에 의해 제거될 수 있으며, 그럴 경우 + 전하가 돌아와 DNA와 히스톤 간의 결합이 강해진다. 전기적 성질 이외에도 아세틸기에 특이적으로 결합하는 다른 단백질들에 의해 전사가 조절되는 경우 또한 존재한다.
이런 PTM들의 역할은 대부분 그렇더라 하는 결과를 정리하여, 히스톤 코드란 것이 만들어져 있다.
K9me3가 프로모터에 붙으면 대부분 RNA 전사가 안일어 나더라 하는 식이다. [8]
5.1. H2
- H2A
H2A.Z와 H2A.X가 유명하다.
H2A.Z는 유전자 복제 시작점에 주로 분포하는 경향이 있으며, 유전자가 없는 곳에 주로 분포해있다.
H2A.X는 유전자 수선 지표자이다. 이 경우에는 S139가 인산화된 상태로 발견되며, 이를 gamma H2A.X라고 불리며, DNA 복구가 완료되면 없어진다.
5.2. H3
- K4
- K9
- K27
- K36
- K56
5.3. H4
- K20
K20me3이 유명하며, 복제 시작점 위치에 주로 분포되어 있다. 또한 노화의 지표자로도 유명하다. SUV420H가 관여한다.
[1] DNA는 기본적으로 이미 더블헬릭스 구조이니 1차적으로 꼬였지만 실은 실처럼 보이고, 히스톤에 감겨 2차적으로 꼬여서 염색질을 이루고, 염색질도 굵은 실처럼 다뤄서 그 후 3차, 4차로 다시 한번씩 더 꼬여가면서 최종적으로 염색체를 이루게 되면 굵은 막대기처럼 형성된다. 염색체 막대기는 대게 큰 X자를 이룬다.[2] 이게 감기면 고교 생1 과정에서 나오는 염색사의 단위체 뉴클레오솜이다.[3] 8개의 단백질이 합쳐 만들어진 구조. 1은 모노머, 2는 다이머, 3은 트라이머, 4는 테트라머-하는식으로 올라간다.[4] 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화 등[5] - 전하를 띤다[6] Post-translational Modification, 줄여서 PTM이라고 한다.[7] 주로 보이는 경우가 K4, K9, K27이며 me3, ac를 주로 보지만, 그 외에도 세린이나 시트룰기, 유비퀴틴, 잘림 등의 사례등이 보고되는 등 상상할 수 있는 모든 종류의 변형이 가해질 수 있다. 또한 K4이나 K9에 동시에 변형이 가해지는 경우도 있다. 이런 경우를 Bivalent라고 한다. 이 경우는 RNA전사가 약하게 발생되는 경우가 많다. 또한 K9, K27, K36 동시 변형도 생각 할 수 있다. 이런 경우 Combinational PTM이라고 한다.[8] 주의해야 할점은 히스톤 코드에도 예외가 있다는 점이다. 예를 들어, 각 유전자의 프로모터나 RNA 전사 시작점이 예상했던 위치가 아니어서, 프로모터가 H3K9me3가 있는데도 유전자 발현이 올라가거나 할 수도 있다. 또한 H3K9me3만 보고 유전자가 오프된 줄 알았더니, 사실은 H3K4me3K9me3 이라는 이유로 완전히 오프가 되지 않았다는 상황도 생길 수 있으므로 히스톤 코드만 보고 결과를 판단하는 일은 금물이다.[9] Gene body라고 한다.