항우울제

1. 개요

抗憂鬱劑 / Antidepressant

주로 우울장애와 같은 신경증을 치료하기 위해 쓰이는 약물을 말한다. 대부분은 감정에 영향을 주는 세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine)과 같은 모노아민 등의 호르몬 수치를 조절해 우울감을 완화 및 치료한다. 또한 우울장애 뿐만 아니라 강박장애, 불안장애, 공황장애, PTSD 등에도 쓰이며 통증에도 쓰이기도 하여 섬유근육통, 골관절염, 대상포진 후 신경통, 당뇨병적 신경병증 통증, CRPS 등에도 쓰이고 심지어 과민성 대장 증후군과 기능성 소화불량, 조루에 이르기까지 드넓게 사용된다.[1] 이처럼 정신건강의학과에서 우울장애에만 사용하는 약이 아님에도 항우울제라는 명칭 때문에 거부감을 보이는 환자들이 있다. 그래서 신경조절제라는 명칭을 권하기도 한다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 삼환계 항우울제(TCA), 모노아민산화효소 저해제(MAOI)등 다양하게 분류되어진다.

혹은 다른 정신질환(조울증이나 조현병 등)에 사용되는 탄산리튬, 리스페리돈, 쎄로켈, 아빌리파이 등의 항정신병제제를 항우울제와 같이 사용되기도 한다. 사람의 인체는 체질 등 각 개체의 차이가 있기 때문에 같은 약이라도 사람에 따라 다소 다른 반응이 나올 수 있으며 일부 항우울제는 특정 항정신병제와 같이 쓰면 치료 효과가 증폭된다. 참고로 이런 상황에서 처방해주는 항정신병제는 조현병같은 정신증을 치료할 때보다는 훨씬 저용량으로 준다. 그러니까 우울증인데 항정신병제랑 같이 처방받았다고 너무 이상하게 생각할 필요는 없다.

2. 모노아민 이론

모노아민 이론(monoamine theory)은 우울증의 기전을 설명하는 가설로, 중추신경계의 세로토닌과 노르에피네프린이 우울증의 발생과 연관이 있다는 가설이다. 이에 따르면, 중추신경계에서 세로토닌과 노르에피네프린의 부족은 우울증을 야기한다. 따라서, 세로토닌과 노르에피네프린의 양을 늘리면, 우울증을 치료할 수 있다는 가설이다. 모노아민의 신경 전달을 증가시키는 이프로니아지드(iproniazid) 등이 항우울 효과가 있고, 모노아민의 신경 전달을 감소시키는 레세르핀(reserpine) 등이 우울증을 유도하는 효과가 있다는 것은 이 가설을 뒷받침한다. 오늘날의 항우울제들은 전부 모노아민 이론에 기반을 두고 만들어졌다.

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2.1. 한계

인간은 기계가 아니라 생물이기 때문에 모노아민 이론만으로 우울증의 복잡성을 설명할 수 없다는 한계가 있다. 모든 우울증 환자가 세로토닌이나 노르에피네프린의 부족에 연관되어 있는 것은 아니며, 우울증은 단순히 신경전달물질 뿐만 아니라 사회적, 환경적, 선천적 요소와 같은 복합적인 원인들을 가진다. 항우울제는 복용 즉시 모노아민 관련 신경전달물질의 농도를 높임에도 불구하고 실제 효과가 발현되기까지 최소 한 달 이상의 긴 시간이 소요된다는 점, 전체 우울증 환자의 30~40%는 항우울제의 효과를 보지 못하는 '치료 저항성 우울증'이라는 점, 항우울제를 장기 복용한 환자들 중에서도 적지 않은 자살 케이스가 보고되는 점도 모노아민 이론의 한계를 보여주는 근거다. 따라서 모노아민 가설은 '이런 게 있구나' 정도로만 보는 게 좋다. 그래도 모노아민 이론이 아무 의미가 없다는 것은 아닌데, 모노아민 이론이 우울증의 기전을 완전히 설명할 수 없는 것 뿐이지 아직까지도 항우울제 그 자체는 전부 모노아민 이론에 기반해서 만들어지고 있다.

3. 복용법

보통 항우울제는 알약이나 가루약 형태의 먹는 약이 대부분이지만, 간혹 미르타자핀이나 케타민처럼 주사제로 처방되는 경우도 있다.

항우울증 약의 공통적인 특징으로는 제대로 효과를 보기 시작하는 데 시간이 오래 걸린다는 것이고 통상 평균적으로 6주에서 7주 이상 걸린다. 게다가 이 7주의 시간이라는 것도 효과를 보기 시작하는 단계일 뿐, 완치는 최소 1년에서 2년은 잡아야 하며 이마저도 재발 가능성이 잠재되어 있다.

신경전달물질의 양을 임의로 조절하는 약물인 만큼, 중간에 임의로 끊었다가는 부작용[2]을 거의 반드시 볼 수 있으니[3] 항상 의사와 상담을 한 뒤 주치의의 지시하에 끊을 것. 그리고 항우울제의 작용으로 증상이 사라졌다고 해도 재발을 막기 위해 그 이후로도 최소 6개월 이상은 복용할 것을 권고하고 있다. 재발된 우울증의 경우 또 재발할 확률이 훨씬 높으므로 유지 치료 기간은 더 길어진다.

또한 의사의 지시대로 복용하지 않고 약을 몰아서 먹거나, 거르거나 하지도 말아야 한다. 우울장애를 조절하는 약들은 신경전달물질들의 양을 조절함으로써 작용하는데[4], 장기간 신체에 체류하는, 반감기가 매우 긴 약물로서 일정한 양의 약물이 체내에 지속적으로 유지되는 것이 중요하기 때문에 몰아먹거나 빼먹지 말고 꾸준히 일정한 시간에 복용해야 한다.[5] 또한 항우울제를 처방받고 있다면 술은 웬만하면 마시지 않는 것이 좋다. 다만 술을 마셨다고 해서 항우울제를 빼먹을 필요는 없다. 하지만 항우울제와 벤조디아제핀 계열 진정제를 동시에 처방 받는 케이스도 적지 않은데, 이런 경우 절대 술을 마시면 안된다.

일반적으로 파록세틴(팍실정), 미르타자핀과 같이 매우 졸린 약들은 그냥 저녁 복용으로 처방한다. NDRI계통이나 벤라팍신 등 부작용으로 불면증을 일으킬 수 있는 것들은 주로 아침에 복용하도록 한다.

의사는 항상 환자들의 약물반응을 주시하고 있으므로, 약을 복용해서 불편한 증상[6]이 생겼다면 즉시 말하자. 대체로 부작용은 약을 복용하다 보면 약에 적응하게 되면서 점차 줄어들지만, 심각한 부작용을 겪을 경우에는 다른 약으로 바꾸어 준다. 보통 다른 종류로 바꾸면 부작용이 덜하다. 어느 약이나 똑같지만 복용 후 몸에 피부병이나 붉은 반점 등이 나타난다면 알러지 반응 혹은 더 심각한 부작용일 수 있으므로 꼭 의사에게 알리도록 하자.[7] 의사는 자신이 처방한 약을 항상 의료기록으로 남겨두기 때문에 굳이 약을 가지고 갈 필요는 없다. 참고로 의사들을 위한 항우울제의 처방 가이드라인이 있다.

4. 종류

4.1. 1세대

1950년대부터 쓰인 초기 항우울제이다. 강력한 효과를 보이지만 그만큼 부작용이 심해서 오늘날에는 환자에게 처방 되는 일이 극히 드물다. 특히 국내에서는 우울증 치료 목적의 MAOI가 전부 단종 및 철수되었고 TCA만 남았으며 그마저도 처방 받는 케이스가 거의 없다시피 해서 치료 저항성 우울증이 아닌 이상 정말 보기 힘들다.

4.1.1. 모노아민 산화효소 억제제(MAOI)

자세한 내용은 모노아민 산화효소 억제제 문서

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를

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#!if 문단 == null & 앵커 != null
의 [[모노아민 산화효소 억제제#|]] 부분을

참고하십시오.

4.1.2. 삼환계 항우울제(TCA)

최초의 삼환계 항우울제, 시바-가이기의 토프라닐^® (1958)[8]

TCAs, Tri-Cyclic Antidepressants
삼환계 항우울제

구조상 3개의 원자고리를 가지고있어 Tricyclic antidepressants, 즉 삼환계 항우울제라고 불린다.

대부분의 삼환계 항우울제는 효능상으로 주로 세로토닌과 노르에피네프린의 운반체를 차단하여 작용한다. 하지만 세로토닌, 노르에피네프린 이외에 다른 수용체에도 영향을 주는 편이기 때문에 우울장애 이외에 다른 목적에 쓰이기도 한다.[9]

대부분의 삼환계 항우울제의 부작용으로는 항히스타민성으로 인해 졸음을 유발할 수 있다.[10] 마찬가지로 대부분의 삼환계 항우울제는 항무스카린성(항콜린성) 또한 존재하기에 인지기능 저하, 건조, 시야 문제 등을 야기할 수 있다. 드물게 심장 독성(Q-T 구간 연장 등)도 보고된 바가 있다.

노르에피네프린보다 세로토닌에 더욱 크게 영향을 주는 TCAs는

클로미프라민
이미프라민: 최초의 삼환계 항우울제로서 1950년대 후반 조현병 치료제로 개발되었지만 우울증 환자에게 효과가 있는 것을 발견하고 항우울제로 쓰이기 시작했다. 국내에는 60년대 쯤에 들어온 것으로 추정되며, 현재는 명인제약과 환인제약에서 만든 제너릭이 국내에 시판 중에 있다.

등이 있다

세로토닌보다 노르에피네프린에 더욱 크게 영향을 주는 TCAs는

노르트립틸린

등이 있다

상대적으로 균형있게 영향을 주는 TCAs는

아미트리프틸린
아목사핀
도술레핀
독세핀
퀴누프라민

등이 있다

여담으로 티아넵틴(tianeptine)도 구조적으로 삼환계이지만 작용기전이 일반적인 삼환계 항우울제와 다르기 때문에 비정형 TCA로 구분되어진다

마프로틸린은 구조적으로는 사환계이지만 작용 기전은 삼환계에 가까워서 삼환계로도 종종 분류된다.

4.2. 2세대

1970년대 초부터 시장에 풀렸으며 가장 널리 쓰이는 항우울제이다. 비교적 광범위하게 작용하는 1세대 항우울제와는 달리 기분에 관여하는 특정 신경전달물질 위주로 건들이기에 부작용이 많이 줄어들었다. 그 중 SSRI와 NDRI는 오늘날 신경증으로 정신과에 가면 제일 먼저 처방 받게 되는 보편적인 항우울제이다.

4.2.1. 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제(SARI)

최초로 시판된 SARI, 안젤리니의 데시렐® (1973?)[11]

SARIs, Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors
세로토닌 [ruby(길항제,ruby=차단제)] 및 재흡수 [ruby(억제제,ruby=저해제 • 차단제)]

세로토닌 수용체를 길항하며 세로토닌 길항제(5-HT) 재흡수를 억제하는 기전을 가진다. 1960년대에 Angelini에 의해 Trazodone이 개발되어 1970년대 초부터 Desyrel이라는 이름으로 유럽 시장에 나왔고, 미국에는 1981년부터 시판되었다.

트라조돈(trazodone) 성분이 대표적이다. 얘도 작용기전이 오지랖이 넓어 오프라벨 방식으로 처방하면 어디 가서 꿀리지 않는 성분으로, 졸리다는 부작용을 이용하여 100mg 이하에서는 수면 보조용으로 쓰기도 하고 알파 수용체 2형에 대한 길항 작용을 보여 발기부전과 중추성(교감신경 항진성) 조루에도 처방되기도 한다. 일반 정제와 서방정 제제가 있으며 수면 보조용으로는 일반 정제가, 치료용으로는 서방정 제제가 사용된다.

네파조돈 (Nefazodone): 고용량에서는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제(SNDRI) 역할도 약하게 한다. 하지만 주 역할은 SARI이다. 아래 트라조돈보다 한참 뒤에 개발된 SARI이지만 아이러니하게도 여전히 시판중인 트라조돈과는 달리 네파조돈은 간독성 사망자 발생 및 매출 문제로 인해 2004년 내외로 대다수의 국가에서 철수되었다. 현재는 미국 위주로만 판매되고 있는 것으로 보인다.

Serzone® (Bristol-Myers Squibb, 1994)
Nefadar® (Bristol-Myers Squibb, ?)
Dutonin® (Bristol-Myers Squibb, ?)

트라조돈 (Trazodone)

Desyrel® (Angelini Research Laboratories, 1973?)

트리티코정®/트리티코서방정® (국제약품, 1982)[국내시판]
환인트라조돈염산염캡슐® (환인제약, 1987)[국내시판]
명인트라조돈캡슐®/명인트라조돈염산염캡슐®/명인트라조돈염산염® (명인제약, 1994)[국내시판]

~~에토페리돈 (Etoperidone)~~: 트라조돈처럼 Angelini에서 개발했으나 대략 1970년대 중후반 Centren (Esteve), Depraser (Lepori), Axiomin, Etonin 등의 상품명으로 아주 잠깐만 판매되었다가 곧 철수되어 자료가 거의 남아있지 않다. 효과는 별로 없는데 반해 부작용(심혈관계 독성과 과도한 진정작용)이 심해서 중단되었다고 한다.

4.2.2. 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제(sNRI)

최초의 sNRI, 비발란^®(I.C.I. Pharma, 1974)의 프랑스어 홍보물.

sNRIs, (selective) [ruby(Norepinephrine,ruby=Noradrenaline)] Reuptake Inhibitors
(선택적) [ruby(노르에피네프린,ruby=노르아드레날린)] 재흡수 [ruby(억제제,ruby=저해제 • 차단제)]

선택적으로 노르아드레날린의 재흡수를 억제한다. 앞에 selective을 빼고 NRI라고도 불리며 아래의 SNRI와 혼동하지 않도록 주의.
항우울제로 개발되었지만 노르아드레날린 위주로 건들다 보니 우울증에는 효과가 매우 제한적이었다. 오히려 기분 개선보다는 집중력 개선에 더 효과적이라는 것이 밝혀지며 현재는 우울증보다는 ADHD 치료제로 쓴다.[15] 가장 대표적으로 아토목세틴이 있다.

빌록사진(Viloxazine, 1974) - 우울증 치료제(1974 ~ 2002) → ADHD 치료제(2021 ~)

~~Vivalan®/Vivarint®/Vicilan®~~ (I.C.I. Plc, 1974 ~ 2002)
Qelbree® (Supernus Pharmaceuticals, 2021)

리복세틴(Reboxetine, 1993) - 우울증 치료제

Edronax® (Pharmacia): 2001년 FDA에서 임상 시험 보고서에 문제가 있다는 이유로 빠꾸 먹어서 미국에서는 승인이 나지 않았다. 유럽 위주로 판매되고 있다.

아토목세틴(Atomoxetine) - ADHD 치료제

스트라테라캡슐® (일라이 릴리 앤드 컴퍼니, 2002)[국내시판]

환인아토목세틴캡슐® (환인제약, 2013)
아토목신캡슐® (명인제약, 2014)

4.2.3. 사환계 항우울제(TeCA)

최초의 TeCA, 시바-가이기의 루디오밀^® (1974)[17]

파일:volvidon.png

TeCA 겸 최초의 NaSSA, 오가논의 볼비돈^® (1979)[18]

TeCAs, Tetra-Cyclic Antidepressants
사환계 항우울제

NaSSAs, Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants
노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제[19]

삼환계 약물이 고리가 3개라서 삼환계라고 불리듯이, 사환계 약물은 고리가 4개가 있어서 사환계 약물로 부른다.

최초의 TeCA는 시바-가이기의 마프로틸린(루디오밀^®)이다. 다만 구조적으로만 TeCA이지 작용 기전은 TCA에 가까워서 종종 TCA로 분류되기도 한다. 또한 노르에피네프린 위주로 건들이다 보니 sNRI로 분류되기도 한다. 마프로틸린은 TeCA이지만 NaSSA는 아니다.

TeCA 겸 NaSSA로는 미국의 오가논 사에서 만든 미안세린[20] 과 미르타자핀, 일본 모치다 사에서 만든 세티프틸린(Setiptiline)이 있다. 미안세린은 미르타자핀의 전구체이며 셋 다 NaSSA(노르아드레날린 및 특정 세로토닌 수용체 길항제)로서 작용한다. 식욕 증가와 졸음의 작용이 있기 때문에 불면과 식욕 저하를 특징으로 하는 멜랑꼴리형 우울증에 사용된다.

TeCA

마프로틸린(Maprotiline): 루디오밀(Ludiomil)^®(시바-가이기, 1974)[21]

TeCA 겸 NaSSA

미안세린(Mianserin): 아티밀(Athymil)^®(오가논, 1979)
세팁틸린(Setiptiline) 또는 테십틸린(Teciptiline): 테시풀(Tecipul)^®(모치다, 1989)
미르타자핀(Mirtazapine): 레메론(Remeron)^®(오가논, 1994)

4.2.4. 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제(NDRI)

최초의 DNRI, 아리팔^®(회흐스트, 1976)의 포르투갈어 홍보물.

[ruby(NDRIs,ruby=DNRIs)], [ruby(Norepinephrine,ruby=Noradrenaline)]-Dopamine Reuptake Inhibitors
[ruby(노르에피네프린,ruby=노르아드레날린)] 도파민 재흡수 [ruby(억제제,ruby=저해제 • 차단제)]

말 그대로 우울장애의 원인이 되는 도파민과 노르에피네프린의 재흡수를 방지하는 약이다. 1976년 Hoechst AG가 만든 노미펜신이 Alival, Merital이라는 이름으로 시장에 출시했지만 용혈성 빈혈이라는 심각한 부작용으로 인해 1986년 전 세계 시장에서 철수되었다. 따라서 현재 우울증 치료제로서 허가된 DNRI는 부프로피온(bupropion, 상품명 웰부트린®)이 거의 유일하다.[22] 행동이 둔해지는 비전형성 우울증에 사용할 수 있는 거의 유일한 약이었지만 사환계 항우울제의 일종인 미르타자핀이 출시된 이후[23] 부프로피온이 효과가 없으면 이 약으로 대체 할 수 있게 되었다.

우울증 치료제로서 부프로피온은 보통 150mg 정제 하나를 아침에 복용하는 것으로 시작하여 이후 300mg까지 증량한다. 기존의 서방정 제제는 증량할 경우 150mg씩 하루 두 번 복용해야하는 불편이 있었으나 웰부트린엑스엘정(150 / 300mg[24]) 등 더 오랫동안 약효가 지속되는 약이 출시됐으므로 약을 바꿔서 계속 하루 한 번 아침에만 복용해도 된다. 하지만 300mg의 용량에서도 발작, 경련 등의 심각한 부작용이 드물지만 일어나기 때문에 고용량 처방에는 매우 주의하는 편이다.

그런데 기분장애를 유발하는 금연과 우울증은 흡사하기 때문에, 항우울제로써 흔히 부프로피온이 쓰이기도 한다. 흡연을 하는 우울증 환자에게 금연을 하는 것은 일반 흡연자들보다 몇 배나 힘들기 때문에, 흡연을 하는 우울증 환자에게 더욱 필요하다. 그래서 이 약은 주로 흡연을 하는 우울증 환자에게 우선적으로 처방된다. 도파민 수치를 늘려 흡연 욕구를 저하시키며, 도파민 증가로 인해 항우울작용도 하게 된다. 하지만 증가된 도파민으로 인한 불면과 혈압상승의 부작용이 있고, 담배는 낮에 주로 피니 아침에 복용하는 게 대부분. 금연 보조제로 사용될 경우 서방정 한 알을 아침에 복용하도록 처방되며 금연치료 신청 시 2회차 혹은 3회차 이후부터 증량이 가능하다. 금연 이후에는 우울장애의 정도를 진단하여 SSRI제제로 바꾸는 경우가 대부분이다. 드물게 금연을 하니 우울장애가 치료되었다는 사례 보고도 있다.

하지만 2007년 일반인에 대한 금연보조제로는 니코틴 수용체의 부분 작동제[25]로 작용하는 바레니클린(Varenicline, 상품명 챔픽스®)이 출시되자 부프로피온의 사용은 크게 줄었으며 일반인에 대해서는 챔픽스가 우선적으로 처방되고 있다. ~~둘 다 금연보조제로는 보험이 안 되긴 마찬가지고~~ 참고로 금연치료가 보험은 아니지만 비슷하게는 된다. 2020년 현재 금연치료를 신청하면 챔픽스나 부프로피온 중 하나를 먹게 되는데 1,2회차의 비용은 환자가 일단 냈다가 돌려받으며 3회차 이후엔 처음부터 무료이므로. 그리고 챔픽스에 위장장애 등의 부작용있다보니... 금연참조

여기까지 보면 금연치료에나 쓰이고 별 볼일 없는 약처럼 보이겠지만 이 녀석의 장점은 부작용이 적고, 한국 고유 질환인 화병에 유효하다. 학계와 달리 일선 의사들은 이 약을 현재도 많이 사용하고 환자들의 만족감도 높다고 한다.

ADHD 치료제의 대표주자인 메틸페니데이트(리탈린, 콘서타)도 DNRI인데, 이쪽은 각성효과가 강력해 각성제로 쓰인다. 다만, 이쪽도 일단 DNRI는 DNRI 이기 때문에 아주 드물게 우울장애 치료에 쓰일 수 있기는 하다.

~~노미펜신 (Nomifensine)~~: 노르에피네프린보다는 도파민의 재흡수를 좀 더 강력하게 억제한다.

~~Merital®, Alival®~~ (Hoechst AG, 1976 ~ 1986): 용혈성 빈혈이라는 부작용으로 인해 1986년 시장에서 철수. 과거에는 도파민 재흡수 억제제(DRI)로 분류되기도 했다.

부프로피온 (Bupropion): 도파민보다는 노르에피네프린의 재흡수를 좀 더 강력하게 억제한다.

웰부트린® (Burroughs Wellcome & Company, 1985) - 우울증 치료제

웰정® (유니메드제약, 2002)[국내시판]
웰부트린엑스엘정® (글락소스미스클라인, 2007)[국내시판]
니코피온서방정® (한미약품, 2008)[국내시판]
부로피온정® (알보젠코리아, 2014)[국내시판]
~~부프론정® (대한뉴팜, 2015 ~ 2024)~~[국내시판]
애드피온서방정® (환인제약, 2016)[국내시판]
웰서방정® (유니메드제약, 2016)[국내시판]
제로피온서방정® (제뉴파마, 2016)[국내시판]
콘트라브서방정® (광동제약, 2016)[국내시판]
파피온서방정® (한국파마, 2016)[국내시판]
헬스피온서방정® (명인제약, 2016)[국내시판]

Zyban® (글락소스미스클라인, 1997) - 우울증 치료제 → 금연 보조제
Aplenzin® (사노피-아벤티스, 2008) - 우울증 치료제

덱스메틸페니데이트 (Dexmethylphenidate) - ADHD 치료제

Focalin® (노바티스, 2001)

솔리암페톨 (Solriamfetol)[37] - 기면증, ADHD 치료제

Sunosi® (Aerial Pharma, 2011)

4.2.5. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)

자세한 내용은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 문서

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의 [[선택적 세로토닌 재흡수 저해제#s-|]]번 문단을

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참고하십시오.

====# ~~세로토닌 도파민 재흡수 억제제 (SDRI)~~ #====

자세한 내용은 세로토닌 도파민 재흡수 억제제 문서

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를

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의 [[세로토닌 도파민 재흡수 억제제#s-|]]번 문단을

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의 [[세로토닌 도파민 재흡수 억제제#|]] 부분을

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4.3. 3세대

4.3.1. 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)

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4.3.2. 세로토닌 조절 및 자극제(SMS)

최초의 SMS, 브린텔릭스^®(룬드벡, 2013)

SMSs, Serotonin Modulator and Stimulators
세로토닌 [ruby(조절,ruby=변조)] 및 자극제

세로토닌 수용체를 변조하고 세로토닌 재흡수를 방지하는 약으로 다중적인 작용을 하는 multimodal drug이다. 아래의 보티옥세틴을 설명하기 위한 개념으로 등장하였으나 이후 이전부터 있던 비슷한 기전의 약까지를 가리키는 통칭이 되었다. 2010년대부터 본격적으로 시장에 출시되고 있기에 최신식 항우울제라고 볼 수 있다.

덴마크 룬드벡에서 에스시탈로프람(렉사프로)의 특허가 끝나자 만든 새로운 항우울제 신약인 트린텔릭스® (구 브린텔릭스)의 성분인 보티옥세틴(vortioxetine)이 위에도 설명했듯 대표적이며, 기존의 단순한 SSRI와는 기전을 달리한다.

보티옥세틴은 대단히 복잡하고 총체적인 작용기전을 지니고 있는데, 일단 온갖 신경전달물질의 분비 수준을 향상시킨다. (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민, 글루타메이트, 아세틸콜린, 그리고 히스타민) 그리고 세로토닌 재흡수 펌프를 차단하고 G 단백질 결합 수용체들에 달라 붙는데, 5-HT1A 수용체에는 full agonist로 작용하며, 1B 수용체에는 partial agonist, 그리고 1D와 7번 수용체에는 Antagonist로 작용하며, 그리고 리간드 개폐 이온 통로 (5-HT3 수용체)에도 Antagonist로 작용한다. 이와 같은 3개의 작용기전을 통해 결과적으로 GABA의 분비를 저해한다.

좀 설명하자면, 뇌의 시냅스 전 뉴런의 가지 돌기에 위치한 5-HT1A 자가 수용체에서 Full agonist로 작용하면서 세로토닌 활동을 촉진하여 항 우울 작용을 가지며, 시냅스 후 5-HT1A 수용체에서 Full agonist로 작용할 때는 세로토닌 재흡수 억제로 인해 일어난 성 관련 부작용을 줄여준다. 그리고 5-HT3와 5-HT1D 수용체에서 antagonist 작용을 할 때는 이론적으로 노르에피네프린, 아세틸콜린, 그리고 글루타메이트의 활동을 증가시켜 인지능력 개선과 추가적인 항우울 효과를 지니며, 상술한 신경전달물질들의 활성화 덕분에 세로토닌 재흡수 억제 시 빈발하는 오심과 구토증상이 개선된다. 7번 수용체에서의 antagonist 작용도 인지능력 개선과 항 우울 작용에 도움이 되며, 거기에 세로토닌 재흡수 펌프가 저해되면서 생길 수 있는 불면증도 개선하게 된다. 물론 이론적으로는. 상술한 히스타민은 왜 언급되었냐면, 5-HT1B 수용체에 partial agonist로 작용할 때 세로토닌의 방출만 유도하는 게 아니라 아세틸콜린이랑 히스타민의 분비도 유도하기 때문이다.

추가로 우울장애 환자의 인지능력 저하 증상을 개선시키는 데 도움이 되기도 한다. 논문 출처 [38] 그래서 기존에 벤라팍신(이팩사)등의 SNRI를 처방받았던 환자들이 보티옥세틴으로 넘어오는 경우도 많다. 부작용으로는 5-HT 수용체를 건드리는 작용기전상 구역이나 구토, 소화기관 내에 가스가 차거나 꾸르륵 거리는 증상, 설사 등 소화기계 부작용이 상대적으로 흔한 편이다. 이는 복용 1-2주차에 주로 나타나며 3-4주차가 되면서 대부분 사라진다.

보통 최대 복용 4주 후에야 약효가 나타나는데, 가끔 2주 만에도 약효가 나타난다고 하니 유의. 근데 6-8주 후에도 증상 개선이 되지 않으면 증량하거나 아니면 아예 치료 저항성을 띠는 경우라 효과가 없는 것이다.

부작용이 나타날 경우에는 일단 기다리는 게 중요하다. 원래 시간에 따라서 부작용은 줄어들고, 오히려 치료 효과는 원래 효과가 나오려면 좀 걸리는 것도 있고, 거기에 시간이 지날수록 더 효과적이게 된다.

치료 효과가 있긴 있는데 기대에 못 미칠 경우 치료제를 바꾸는 게 맞지만, 이론적으로는 미르타자핀이나 리복세틴, 그리고 아토목세틴을 섞어볼 수 있다.[39] CYP450 2D6 저해제에 속하는 부프로피온이나 둘록세틴, 플루옥세틴, 그리고 파록세틴은 같이 먹었다가는 보티옥세틴의 혈중농도가 올라가서 문제가 될 수 있다.

물론 의사마다 케바케지만 보티옥세틴을 먹어도 딱히 인지능력이 나아진 것 같지도 않고 여전히 졸리고 처진다면 모다피닐을 병용해도 된다고.

독일 머크사(Merck KGaA)에서 개발한 비브리드®의 주성분인 빌라조돈(vilazodone)도 이 분류에 들어간다. 5-HT1, 2 수용체만 특정적으로 변조시키므로 보티옥세틴에 비해 부작용은 적지만 효과도 낮은 편이라 상품화가 늦은[40] 편이다. 2011년 FDA 허가를 받고 미국에서 시판중이지만 한국에서는 허가가 나지 않은 상태이다.

4.3.3. 세로토닌 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제(SNDRI)

최초로 시판된 SNDRI, 녹엽제약의 뤄신린^® (2022)

SNDRIs, Serotonin–[ruby(Norepinephrine,ruby=Noradrenaline)]-Dopamine Reuptake Inhibitors
세로토닌 [ruby(노르에피네프린,ruby=노르아드레날린)] 도파민 재흡수 [ruby(억제제,ruby=저해제 • 차단제)]

TRIs, Triple (Monoamine) Reuptake Inhibitors
삼중 [ruby((모노아민),ruby=단가아민)] 재흡수 [ruby(억제제,ruby=저해제 • 차단제)]

세로토닌-노르에피네프린-도파민 3중 재흡수 억제제이다. 따라서 Triple Reuptake Inhibitor(TRI)라고 불리기도 한다. 2010년대 후반부터 시판되기 시작해서 아직 시판 중인 국가는 중국 밖에 없지만, 사실 3중 재흡수 억제제의 개발에 대한 역사는 굉장히 오래되었다. 듀폰이 60년대에 개발한 실험용 약물 EXP-561이 그 예. 하지만 SNDRI는 마약과 비슷하게 중독성 및 남용의 위험도 있고 생각보다는 기존 항우울제 대비 초라한 성적을 보인 경우가 많아 제약사들이 외면했고 결국 출시가 한참 늦어지게 된 것이다.

최초로 시판된 SNDRI인 톨루덱스벤라팍신의 경우 2010년대 후반 중국 Luye Pharma(녹엽제약)에서 개발하였으며, 2022년 11월 Ruoxinlin이라는 이름으로 시장에 출시되었다. 아직까지는 중국 시장에서만 단독으로 팔리고 있지만 미국에서도 판매할 계획이 있는지 2020년부터 지금까지 FDA의 심사를 받고 있다.

톨루데스벤라팍신(Toludesvenlafaxine)[41]

뤄신린® (녹엽제약; Luye Pharma), 2022)

비록 항우울제는 아니지만 코카인, MDMA, 케타민 등 상당수의 마약이 SNDRI의 기전을 보이고 있다.

4.4. 기타 / 비정형 항우울제

아고멜라틴(agomelatine) - 세로토닌 수용체 길항제 및 멜라토닌(MT1, MT2) 수용체 작용제. 특징으로는 멜라토닌 수용체에 작용하는 유일한 항우울제이며 수면의 질을 향상시킨다는 점이 있으나, 간손상의 부작용이 있다.
에스케타민(esketamine) - 케타민의 광학이성질체. NMDA 수용체 길항제. 비강 스프레이로 특정 시설에서 안전하게 사용하도록 한다. 급성 자살 충동을 억제하는 데에 효과가 있다고 하지만, 이 약의 가장 큰 단점은 바로 가격. 비급여이기에 일회용 스프레이 한 통 가격이 40만원이 넘을 정도로[42] 가격이 어마어마하게 비싸다.
티아넵틴(tianeptine) - 비정형 뮤-오피오이드 수용체 작용 및 기타 작용제. 구조상으로 삼환계(TCA)이나 작용기전이 달라 보통 TCA로 구분되어지지 않는다.
~~인델록사진(Indeloxazine)~~ - 일본 야마노우치 제약에서 개발한 항우울제(세로토닌 분비 촉진제) 겸 정신활성제로, 국내에서도 아주 잠깐 동안 제일제약의 '제일엘렌정'이라는 상품명으로 시판된 기록이 확인된다. 1988년부터 우울증과 뇌졸중 후유증 치료용으로 시판되었지만 효과가 없어서 1998년경 철수되었다. 작용 기전은 굉장히 독특한데, 세로토닌의 재흡수를 저해함으로서 '간접적으로' 세로토닌의 농도를 높이는 여타 항우울제와 달리 얘는 세로토닌 그 자체의 생성을 촉진하는 직접적인 세로토닌 농도 증가 기전이 있다. 거기에 노르에피네프린 재흡수 저해 작용(NRI)도 함께 가지고 있다.

5. 부작용

항우울제 복용 시 여러 가지 부작용이 나타날 수 있으며 몇몇 부작용은 아래와 같다.

소화 문제: 항우울제 복용 시 매스꺼움, 변비 등 소화 문제를 일으킬 수 있다. 시간이 지나며 점차 나아지기도 한다.

식욕 변화: 항우울제 복용 시 식욕이 변화할 수 있다. 대표적으로 미르타자핀은 식욕을 증가시키며, 부프로피온 같은 경우 식욕을 떨어뜨릴 수 있다.

성기능 장애: 항우울제 복용 시 성욕 저하, 오르가슴 역치값 증가, 발기 부전, 지속 발기증, 지루 등의 성기능 장애를 유발할 수 있다. 이러한 부작용을 성기능 장애를 치료하기 위해 사용하기도 한다. 오르가슴은 부교감신경과 교감신경의 복잡한 작용으로 만들어지는데, 뇌에서 세로토닌의 재흡수를 막고 작용을 저해하면 오르가슴을 느끼는데 넘어야 할 역치값에 변화가 일어날 수 있다. 남녀 모두 성욕 자체가 줄어들 수 있으며 남성의 경우 사정 극치감 장애나 누정 증상이 나타나기도 한다. 여성의 경우엔 성감대 자극에 둔감해지고 애액 분비가 줄어들기도 한다. 부프로피온이 성기능 장애를 상대적으로 덜 일으킨다고 알려져 있다 한다.

세로토닌 증후군: 세로토닌 관련 약물은 세로토닌 과잉을 유발할 가능성이 있다. 하지만 일반적으로 흔하지는 않으며 보통 상호작용, 과복용, 세로토닌 약물 중복 복용이 이러한 증후군을 일으킬 수 있다. 따라서 세로토닌 관련 약물 복용시 덱스트로메토르판, 일부 편두통 약물, 트라마돌, 마약 등 세로토닌 수치에 영향을 줄 수 있는 약물 및 약물의 대사를 억제하는 약물 등에 주의를 기울여야 한다.

(경)조증 유발: 흔하진 않으나 항우울제 복용 시 (경)조증이 발생할 가능성이 있다. 양극성 장애 및 양극성 장애가 아닌 환자에게서도 발생할 수 있다.

자살 성향 위험 증가: 항우울제 복용 시 상대적으로 젊은 일부 환자들에게 자살 성향이 증가할 수 있다
감정 둔화: 일부 사람들은 "무감각" 또는 "평탄화(flattening)"된 감정을 경험한다고 한다. 이는 기쁨이나 슬픔 같은 강한 감정을 잘 느끼지 못하게 되는 상태이다. 삶에 대한 의욕이나 흥미가 줄어들 수 있다.

이 외에도 갈증을 억제시킬 가능성이 있어 여름철에 복용할 경우 탈수로 인해 건강상 문제를 겪을 수 있는 점도 보고되었다.#

또한 일부 항우울제를 복용할 경우 불면증이나 주간졸음 등의 수면장애 등을 앓게 될수도 있고 다른 일부 항우울제는 도파민 활동에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다.

6. 항우울제 중단 증후군

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일반적으로 SSRI, SNRI 계열 등 신경전달물질에 영향을 주는 약물을 갑자기 끊으면 '항우울제 중단 증후군'이 생길 수 있다. 이에는 신경전달물질 수치의 갑작스러운 변화, 약물의 반감기, 환자 개개인의 민감성 등 다양한 요인으로 발생할 수 있다.

따라서 항우울제를 중단할 때는 임의적으로 중단하지 말고 주치의와 상의해 중단을 결정 및 진행해야한다.[43]

일반적으로 항우울제를 중단할 때는 항우울제의 용량을 천천히 감량하며 중단하는 테이퍼링을 시도해야한다

일부 금단증상이 강한 환자에게는 금단증세 완화용 보조약물을 사용해 볼 수 있다. 알콜중독의 경우 벤조디아제핀 [44] 계열의 약물로 증상을 조절하고, 담배의 경우에는 금연보조제를 쓰는 등이 있듯이, 항우울제의 금단 증세에도 주치의와 면밀한 약물 피드백과 상담을 통한다면 약물들을 차차 줄여나가는 데 도움이 될 수도 있다. 쉽게말해 금단증상이 강한 약물의 금단증상을, 금단증상이 약한 약물로 돌려막아[45], 최종적으로는 모든 약물의 금단증상 영향에서 벗어나는 것이다.

몸과 머리(정신)가 감당할 수 있는 수준에서, 무리가 없는 수준으로 차차 줄여나가는 단계별 감량을 꾸준히&제대로 하는 것이 중요하다.

7. 여담

약국에서 의사의 처방 없이 살 수 있는 항우울제가 있다. 마인트롤과 노이로민 두 종류가 있는데, 둘 다 성분이 거의 같아서 사실상 같은 약이라 보면 된다. 둘 다 약국에서 4~5만원 정도의 가격에 구입할 수 있으며, 마인트롤의 경우 2만원 후반의 가격까지 가격을 낮춰 판매하는 약국도 있다. 노이로민은 판매하는 약국이 많지 않아서 판매약국을 찾아볼 수 있는 사이트가 있으니 노이로민을 구매하고자 하면 집 주변 약국 중 어느 약국에서 노이로민을 파는지 물어보는 것이 좋다. 그리고 둘다 경증 우울증에 사용되는 약이다 보니, 중증 우울증을 앓는 환자들은 효과가 없을 수 있으니 병원에 가서 전문 의약품을 처방받는 것을 추천한다. 노이로민과 마인트롤은 의사의 처방이 필요가 없는 일반의약품이다 보니 중증 우울증에 대한 효과를 기대하기는 어렵다. ~~그리고 이거 살 돈으로 병원가서 제대로 된 항우울제를 처방받는게 훨씬 싸다.~~

7.1. 항우울제 병용 조합

California Rocket Fuel이라는 사환계 항우울제인 미르타자핀과 SNRI인 벤라팍신(이펙사)의 조합이 있다.

벤라팍신 외에도 미르타자핀을 SSRI인 플루옥세틴과 병용 투여시에도 같은 용량의 단독 투여에 비해 2배 이상의 효과를 보인다고 한다.

SSRI나 SNRI와 삼환계 항우울제(트라조돈, 티아넵틴 등)를 병용하는 경우가 있는데 이 경우 보조적인 효과도 좋고 부작용도 크지 않다.

SSRI와 NDRI를 병용하는 경우도 많다. 여기에 불안 증상이 심한 환자는 벤조디아제핀까지 추가하기도 한다.

항우울제와 비정형 항정신병약물(특히 아리피프라졸)을 병용해서 처방하기도 한다.

[1] 의사에 따라 타과에서 명확한 원인이 있어서 진통효과를 목적으로 항우울제를 복용함에도 항우울제를 복용한다는 사실만으로 환자를 신경정신과로 넘겨버리는 경우가 있다. 의사라고 해서 항우울제에 대한 편견은 다르지 않은 모양.[2] ex) 강한 자살 충동, 반동 효과, 불안, 초조, 메스꺼움 등[3] 특히 고용량, 장기간 복용하다 갑자기 끊는 경우[4] 즉 뇌가 증가된 신경전달물질에 적응할 시간이 필요하다.[5] 특히 빼먹는 경우나 아예 임의로 끊는 경우 치료효과가 점점 떨어진다.[6] 생활하기에 불편할 정도의 졸음, 각성 혹은 정신적 부작용 등[7] 알러지로 의심되는 반응이 미약하더라도, 우울장애 치료제는 긴 반감기를 가진 약물이며, 장기복용하기 때문에 심각한 간독성을 보인다든지 하는 여러 좋지 않은 문제를 일으킬 수 있다. 부작용이 발생한 약물들은 처방에서 빠지게 되며 대체하거나 아예 안 쓴다.[8] 이미프라민[9] 통증, 조루, 아래 서술할 수면유도 효과 등등[10] 이를 활용해 수면 유도 목적으로 처방되어지기도 한다.[11] 트라조돈(Trazodone)[국내시판] [국내시판] [국내시판] [15] 일례로 빌록사진은 2002년경 처참한 판매량으로 인해 시장에서 철수한 뒤로 잊혀지나 싶었는데 한참 뒤인 2021년에 ADHD 치료제로서 다시 등장하게 되었다.[국내시판] [17] 마프로틸린(Maprotiline)[18] 미안세린(Mianserin); 최초 시판은 프랑스에서 아티밀(Athymil)이라는 이름으로 이루어졌으나 사진이 없어 볼비돈으로 대체. 참고로 국내에서도 판매가 되었던 약제로 한참 전 한화제약이 공급했다.[19] 일부 교과서에는 그냥 Alpha-2 Adrenergic Receptor Antagonists(알파-2 아드레날린성 수용체 길항제(차단제))라고 부르기도 한다.[20] 다만 미안세린을 NaSSA로 볼 수 있는지에 대해서는 의견이 갈리는 편이다. NaSSA와 매우 유사하지만 그렇다고 딱 떨어지게 정의내릴 수 있다고 보기는 어렵기 때문인 듯하다.[21] 오래 전 한국노바티스에서 국내에 유통했었다.[22] 일부에서는 DNRI가 아니라 NRI로 분류하는 견해도 있긴 하다.[23] 부프로피온이 1985년, 미르타자핀이 1996년에 출시되었다.[24] 300mg은 우울증에 한하여 허가되어있다[25] 쉽게 말해서 한편으로는 어느 정도 니코틴처럼 행동해서 흡연욕구와 금단증상을 완화시키고 다른 한편으로는 니코틴 수용체에 자신이 달라붙어 니코틴을 차단시키는 물질이다.[국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [국내시판] [37] SK바이오팜에서 개발했다.[38] 실제로 파록세틴 등 항우울제가 졸림이나 멍해짐 등의 부작용이 있는 편인데 보티옥세틴의 경우 상당히 머리가 맑아진다는 느낌이다.[39] 병용 투약 시 자살사고나 양극성 장애의 조증삽화를 촉발 할 수 있으니 주의[40] 스위스 노바티스 사에 팔렸다가 효능 문제로 되돌아온 걸 미국 회사에서 사다가 상품화하여 내놨다.[41] 구 안소팍신(ansofaxine)[42] 보통은 치료 1회에 두 통을 쓰는데, 치료받을 때마다 진료비에 약값까지 해서 100만원 가까이 깨진다. 게다가 케타민 특유의 마취, 해리작용 때문에 하루 종일 쉬어야 해 생업에 종사할 수 없는 점도 단점. 정석대로라면 장기적으로 치료를 받아야 하는데 효과를 떠나 가격 부담이 너무 커서 한두 번 받다 마는 사람도 많다. 가격이 훨씬 싼 라세믹 케타민(마취제)도 항우울제로 쓸 수 있다는 연구결과가 있으나, 한국을 포함한 대부분의 국가에서는 라세믹 케타민은 항우울제로 절대 사용할 수 없다.[43] 여담으로 모든 항우울제의 금단 증상은 사람별로 상이하나, SNRI 계열 약물 중 이팩사(벤라팍신) 성분 약물의 금단 증상이 타약물보다 중단 증후군 보고가 빈번한 편기에, 약물 처방, 복용 시작 및 복용 중단시 유의해야 한다.#[44] 물론 이것도 금단증상이 있다.[45] 일반적인 용례의 돌려막기와 달리, 증상이 덜한 것으로(빚으로 비유하는 경우, 금리가 낮은 대출상품으로 전환) 돌려막으면서, 최종적으로는 모든 부정적 증상을 깨끗하게 청산(빚의 경우 상환)하는 식이다.

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