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| 세포의 자살(Apoptosis), 자가포식(Autophagy)과 괴사(Necrosis)를 구분해 놓은 그림 [1] |
1. 개요
Apoptosis[2] / 細胞自殺세포가 죽는 과정에는 세 가지가 있다. 이 중 외부적 문제에 의해 손상된 세포가 그 외부의 요인으로 인하여 죽게 되는 경우를 괴사(Necrosis)[3]라 부른다. 이에 반해 세포가 감염되거나 손상을 받은 경우나 수명이 다한 경우에는 종종 세포 스스로에 의해 조절되는 세포의 자살이 일어나게 되는데, 이를 세포자살(Apoptosis)이라고 부른다. 또 세포가 스스로를 먹다가 죽는 경우를 자가포식(Autophagy)이라고 부른다. 이 과정 동안에는 DNA가 잘리며, 세포 내 소기관들과 세포질 성분이 조각나게 된다. 이때 나오는 단백질이나 핵산 조각들은 다른 세포에게 흡수되어 재활용 된다. 다른 말로는 Programmed Cell Death라고도 하는데, 세포가 죽도록 되어있는 특별한 자살의 신호[4]를 통해서 세포가 자살을 하는 것이다.
세포가 자살하는 이유에는 여러 가지가 있는데, 대표적인 것이 불필요한 세포들을 제거해야 하는 경우[5]. 또한 돌연변이로 인해 생긴 자살유전자나 종양괴사인자로 인한 경우 등이 있다. 세포자살이란 말도 사용하지만, 자살(自殺)이란 말이 꺼림칙하여 비슷한 뜻의 말로 세포사 또는 세포사멸이라는 말도 사용한다.[6]
2. 역사
세포 자살은 1972년 호주의 생리학자 존 커(John Kerr)와 스코틀랜드 출신의 동료 학자인 앤드루 와일리(Andrew Wyllie), 앨러스터 커리(Alastair Currie)에 의해 처음으로 제기되었다. 조직의 괴사와는 판이한 세포 사멸 원리에 이들이 '떨어지다'라는 뜻의 그리스어인 'Apoptosis'를 붙인 것이 시초이다. 80년대 중반 이후, 생명체의 탄생과 성장 등 일련의 과정에 세포의 사멸이 결정적 역할을 한다는 사실이 재조명받으며 비약적으로 연구가 활성화되었다.3. 원인
예정된 세포 자살은 생물체들의 발생과 분화에서 일어나는 필수적인 요소다. 예를 들어 자궁 속 태아는 손이 주걱 모양으로 생성된 뒤 손가락 사이 세포가 죽으면서 손가락의 형태를 갖추게 되며, 다른 예시로는 올챙이가 개구리가 되는 과정에서 꼬리가 없어지는 경우를 들을 수 있다. 즉, 이 프로그램이 제대로 작동하지 않을 경우에는 동물에서 구조적 이상을 일으킬 수 있다는 사실을 내포한다.그 외에 암세포나 바이러스라든지 혹은 외부적 요소, 내부적 요소에 따라서 발현될 수 있다. 이런 예 중 하나로 세포독성 T세포가 감염된 세포에 퍼포린과 그랜자임과 같은 물질을 통해 세포의 농도 기울기를 무너뜨리고 세포 자살을 유도하는 과정을 들 수 있다.
그리고 이 세포 자살을 일으키는 부위에 이상이 생기거나, 세포가 세포 자살을 시키는 물질에 면역을 가지고 있어 자살이 일어나지 않으면 암이 생길 수도 있다. 보통 DNA에 변이가 일어나면 p53나 pRb 같은 단백질이 이를 인식하고 DNA를 교정을 촉진하지만, 이런 방법으로도 통하지 않을 때 쓰는 최후의 수단이 세포 자살이다. 즉, p53나 pRb같은 단백질을 구성하는 DNA에 문제가 생기거나 돌연변이가 생길 경우엔 세포에 문제가 있어도 자살하지 않고 계속 자라게 되며, 결국 암세포로 변할 가능성이 매우 높아진다.[7]
4. 괴사와의 차이
세포가 손상되었을 때 변화하는 대표적인 경우로서 괴사(necrosis)와 자주 비교된다. 둘은 모두 세포가 사멸하는 과정이지만, 차이점이 많다. 괴사와의 주요한 형태학적 차이점들은 다음과 같다.||<table bordercolor=#000000><table bgcolor=#ffffff,#1f2023><bgcolor=#ffffff,#1f2023><table color=#000000,#dddddd><width=20%> ||<rowbgcolor=#f5f5f5,#2d2f34><width=40%> 괴사 ||<width=40%> 세포자멸사 ||
| <colbgcolor=#f5f5f5,#2d2f34> 세포의 크기변화 | 커진다 | 작아진다 |
| 핵과 염색질의 변화 | 농축되었다가 분해되어 사라짐 | 뉴클레오솜 단위로의 분해 |
| 세포막 | 파괴됨 | 온전함 |
| 세포 내 성분 | 효소에 의해 소화되거나 세포외유출 | 온전한 상태로 남거나 그 상태로 세포외유출 |
| 염증 | 대부분 일어남 | 일어나지 않음 |
| 체내 조절 | 조절되지 않음 | 고도로 정교하게 조절됨 |
| 병적인가? | 항상 병적 상태 | 생리적으로 정상적인 과정인 경우와 병적인 경우 모두 존재 |
쉽게 보자면, 보통 괴사가 세포자멸사보다 훨씬 세포에서의 작용이 파괴적이고, 인체에 해를 끼친다. 세포자멸사 자체는 몸 안에서 수명이 다했거나, 감염된 비정상 세포를 사멸하는 데에 필수적인 과정 중 하나다. 단지 병적 상태(DNA의 손상, 이상 단백질 생성, 감염 등)에서 일어나는 세포자멸사는 괴사처럼 인체에 유해하게 작용한다.
한편, 괴사와 세포자멸사 양쪽의 특징을 가지는 세포자멸괴사(necroptosis)과의 비교도 중요하다. 이 부분에 대해선 세포자멸괴사 문서 참조.
5. 과정
5.1. 내부적
Intricsic Pathway. 위 그림 왼쪽.세포가 스스로 정상이 아니다(보통DNA에 심각한 문제가 생겼거나 또는 미토콘드리아가 자폭[8]하는 상황이다.)고 느끼는 경우 벌어진다.
일단 미토콘드리아 막이 부서지면서[9] 막에 붙어있던 자폭 단백질[10]들이 세포질 속으로 노출되고, 자폭 단백질 중 하나인 cytochrome C[11]는 Apaf-1과 결합하여 원형의 apoptosome을 형성하고, procaspase-9을 caspase-9으로 활성화한 후 , 이들을 가운데 공간에결합시켜 wheel of death를 작동시킨다. Apaf-1, cytochrome C, caspase-9 원형결합체는 회전하면서 세포 내부에 있는 물질들을 잘라낸다. 연이어 세포사의 실행에 관여하는 caspase-3과 7을 활성화시킨다.
특히 세포에 감염이 되면 세포독성 T림프구(cytotoxic T lymphocyte)들이 활성화 되면서 apoptosis 작용을 시작한다. 림프구들은 표면에 CD59와 결합하는 단백질을 가지는데 림프구들이 세포 죽음신호[12](cell death signal)를 받게 되면 감염된 세포 안에 있는 물질과 결합해서 CD95를 응집한다.
CD95가 응집되면 신호 연계 단백질이 결합하는데 이로 인해서 procaspase-8 [13]가 T림프구와 세포의 접점 부위로 이동한다. procaspase-8이 활성화되면 caspase cascade가 시작된다.
5.2. 외부적
Extrinsic Pathway. 위 그림 오른쪽.일단 밖에서 자살 신호가 들어온다.[14] 꼭 노화세포에게 PCD가 일어나는 것은 아니다.[15] 이 신호가 우루루 몰려내려가서 바로 위에 설명한 내부적인 경로도 타고 별개의 경로도 타서 Caspase를 활성화시킨다. 이하 상동.
DR(자살 신호 수용체)은 세포표면에 존재하는데, 세포에 죽음을 유도하는 물질들을 인지하고 수용하여 세포 내로 신호 전달하는 기능을 한다. 현재까지 규명된 Death receptor는 크게 세 종류로 나누어 볼 수 있다.
5.2.1. TNF
Apoptosis을 일으키는 유도인자의 하나로서 종양괴사인자(TNF)는 세포 사멸과정 중 괴사 (necrosis)현상도 일으키는 것으로 알려져 있다. TNF는 염증반응에 포함되고 급성기 반응*(acute-phase protein)의 구성원인 사이토카인이다. TNF는 주로 활성화된 대식세포에 의해 분비되는데, 보조 T 세포, 손상된 뉴런 등의 다양한 세포에서도 분비된다. TNF의 비정상적인 조절은 알츠하이머 병, 암, 우울증, 그리고 염증성 장질환(IBD)등의 질병과 연관되어 있다.5.2.2. Fas
일반적으로 CD95를 통하여 신호전달이 이루어는 단백질로 Fas receptor는 바깥쪽에는 시스테인이 많고, 세포 안쪽에 death domain을 가지는 막단백질이 있다.이러한 수용체에 이를 활성화할 수 있는 Fas ligand등이 결합될 경우 수용체의 구조가 변화하면서 death domain이 활성화 하게 되고 이는 비활성 상태인 procaspase를 활성화하여 caspase를 만들어내게 된다. Caspase는 apoptosis에서 세포 죽음을 유도하는 물질에 반응하여 세포를 분해하기 시작한다.
5.2.3. TRAIL[16]
TRAIL은 1995년 Fas ligand, TNF 그리고 lymphotoxin과 아미노산 서열의 유사성을 가지는 물질이 발견되면서 1995년 최초로 보고되었다.흔히 DR로 불리기도 하는 TRAIL은 현재까지 DR 4, DR 5, DcR1과 DcR2 4종의 특수형이 발견되어 있으며, Fas나 TNF와 같이 caspase를 활성화 하여 세포 죽음이 일어나는 것으로 알려져 있으나, 아직까지 그 사이의 정확한 원리에 대한 연구는 확실하지 않은 상황이다.
5.3. p53 단백질
세포 자살에 대단히 중요한 역할을 한다. 기본적으로는 암 억제자로 알려져 있으며 DNA 손상을 수리하는 데 있어 아주 중요한 요소이다. 위 그림은 p53 뭉치가 DNA를 꽉 잡고 손상여부를 파악하는 상황의 모식도.
또한 p53은 별개의 경로를 통해 유전자 상의 자폭 저지 단백질을 발현시키기도 한다. 따라서 얘가 맛이 가면, 자폭해야 하는데 자폭 못하는 상황(=암[17])을 만들 수 있다.
6. 기타
세포자살에 문제가 생겨 종양이나 암이 생길 수는 있지만,[19] 세포자살로 인해 인간이 늙어가다 죽음에 이른다는 건 잘못된 속설이다.[20][21] 또한 괴사(necrosis)와 세포자살(apoptosis)의 가장 큰 차이점을 말하자면, 괴사는 세포가 어쩔 수 없이 죽어나가면서 내부에 있는 것들까지 흘러나와 주변에 염증을 일으켜 다른 세포들까지 휘말려 죽게 만드는 식으로 문제를 일으키지만[22] 이 세포자살은 세포가 쪼그라들면서 단편화되어 나중에 백혈구 같은 애들이 깔끔하게 처리해 주변에 문제를 일으키지 않는다는 것이다. 결정적으로 괴사의 경우 세포가 그냥 터져서 죽어버리는 것이 대부분인 반면, 세포자살의 경우엔 내용물이 소낭으로 배출되어 내부물질이 흘러넘치진 않는다는 것이 큰 차이이다.자연 선택의 기본 단위가 세포가 아니라는 근거 중 하나다. 다른 세포들과 개체를 위해 세포 스스로가 사멸하는 과정이 프로그램화 되어 있기 때문이다.
비만, 다이어트 분야에서 활발히 연구하는 주제이기도 하다. 목표는 지방 세포의 사멸. 고온, 저온의 온도를 가하거나 약물을 통해 지방 세포를 없애고자 하는 연구들이 진행중이며 일부는 실용화에 성공해 비만클리닉에서 볼 수 있는 장비도 있다.[23]
7. 대중매체에서
세포자살은 실제로는 흔한 자연적인 생리현상에 지나지 않으나, 여전히 세포가 스스로 죽기로 결정한다는 점 때문인지 서브컬쳐에서는 주로 자기를 탄생시킨 것을 파괴하는, 거의 공멸에 가까운 행위를 하는 존재들을 뜻하는 용어로 많이 사용된다.《용자왕 가오가이가》와 같은 세계관을 공유하는 같은 감독(요네타니 요시토모)의 작품, 《베터맨》에 나오는 존재인 라미아는 아니무스 꽃의 열매 중 아쿠아의 열매를 먹고 수중 활동 형태인 베터맨 아쿠아로 변신할 수 있는데, 이 형태일 때의 필살기가 상대방의 체액을 분석해 상대방의 세포에 강제적으로 세포자살 명령을 내리는 체액을 내뿜어 상대방을 세포 수준에서 붕괴시키는 "사이코 플루드"이다.
《명탐정 코난》에서 중요한 역할을 차지하는 약인 APTX4869는 먹은 사람의 세포자살을 촉진시켜 유아화시킨다고 나와있다.
다이나믹 듀오 5집 《Band of Dynamic Brothers》의 곡 〈끝〉의 부제가 Apoptosis이다. 세포자살보다는 낙엽이 진다는 본뜻에 더 가깝기는 하다.[24]
몬무스 퀘스트 패러독스에서는 한 차원에서 정규 역사에 맞지 않는 모순인 패러독스가 발생하는 바람에 그 영향이 퍼져 다른 차원들까지 패러독스가 발생해 이를 바로잡기 위한 아포토시스 현상이 발생. 즉, 뒤틀린 시공의 면역기구같은 역할이다. 제 1종, 제 2종, 제 3종 단계접촉으로 구분하여 다른 세계끼리의 접촉을 막고있다. 문제는 이 현상으로 인해 바로 잡히긴 커녕 세계가 점차 붕괴해 각 차원별로 내부 시간대나[25] 세계 붕괴 속도에는 차이가 있지만 일단 죄다 소멸을 향해 나아가고 있다. 일단 확실친 않지만 전작의 스토리가 정규 역사인 걸로 추측되는 상황...이지만 몇몇 등장인물들[스포일러]로 인해 또 애매하다.
Fate 시리즈의 인류악 비스트는 인류사의 아포토시스라고 비유된다.
8. 같이보기
[1] 괴사로 죽은 세포는 효소적으로 분해되거나 어디론가 빠져나가며, 세포자살로 죽은 세포는 방울 방울 쪼개져 다른 세포에 흡수되며 자가포식의 경우 분해한 영양분을 스스로가 재활용하여 사용한다.[2] 어원이 그리스어 "apo-" + "ptosis"이므로 "아포프토시스"로 표기하는 것이 옳으며, 영미권 발음을 기준으로 하면 "ptosis"의 "p"가 묵음이므로 "애퍼토시스"라 표기하는 것이 옳지만, 실제 한국 생물학계에서는 상당수가 "에이팝토시스"로 읽고 있으며 영미권에서는 사람에 따라 "아포프토시스(에이포프토시스)"와 "아포토시스(에이포토시스), 아팝토시스(애팝토시스)" 로 읽는다. 단어의 원 의미는 가을에 낙엽이 지는 현상을 의미하는 것이라고 한다. 뭐 사실 낙엽이 지는 것도 잎과 가지 사이의 세포들이 자살해서 일어나는 거니 아주 다른 말은 아니다.[3] 높은 삼투압이나 외과적 상처 등의 외부적인 요소가 작용하여 세포가 죽어나는 경우다.[4] 세포생물학적인 뜻에서의 프로그램은 유전자 정보에 따른 대사 체계를 뜻한다. 즉, 세포자살은 정해진 생리적 규칙에 따른다는 것. 이기적 유전자 문서 참조바람.[5] 예를 들면, 태아의 손은 원래 뭉툭한 살덩어리지만 정확히 설계된 기작에 따라 세포가 스스로 사멸하며 손가락 모양만을 남긴다. 이게 제대로 안 될 경우 육손이 등의 기형이 되는 것. 올챙이가 개구리로 되어가면서 꼬리가 없어지는 것도 마찬가지.[6] 전문분야에서는 보통 세포사멸로 부르며, 사실 보통은 그냥 영어명칭으로 '에이팝토시스'로 부른다.[7] p53의 경우 리프라우메니 증후군(Li Fraumeni syndrome), Rb1은 망막아세포종(retinoblastoma).[8] 정확히는 미토콘드리아가 파괴될 때 세포질로 노출된 사이토크롬 C가 세포자살 기작에 신호물질로 관여한다.[9] 이때 p53 단백질이 대단히 중요한 역할을 한다. 암의 반수 이상이 저 p53 단백질이 맛간 경우라서 세포자살이 안벌어진다.[10] 특히 이 경로에서는 cytochrome C가 주요한 신호가 된다[11] 평소에는 미토콘드리아 내막에 위치해서 세포호흡의 산화적 인산화에 관여하며, 세포질에 노출되었을 때만 세포독성을 나타낸다.[12] 세포 죽음 신호는 종양괴사인자(tumor necrosis factor. TNF)와 CD59/Fas가 대표적이다.[13] procaspase-8의 주요 역할은 caspase-3으로 알려진 자살집행 caspase(executioner caspase)를 활성화 시키는 것이다.[14] 이 들어오는 경로를 받아들이는 수용체 이름이 Death Receptor다. 줄여서 DR[15] 에를 들어, 인간은 자궁 속에서 배아에서 태아가 될 때, 손가락 사이가 개구리마냥 막으로 이어져 있지만, 세포자살이 이루어지면서 이 막이 사라지고 완전히 독립된 5 손가락을 가지게 된다.[16] TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand[17] 간단히, 세포가 불멸성을 획득하게 된다. 엄밀히 따지면 다 암은 아니지만 통제가 안되니까 암취급해도 된다.[18] p53의 통제만으로는 불가능하다. 모든 진핵생물은 체세포 분열을 거듭할수록 DNA 양 말단이 소모되는 end replication problem을 겪기 때문. 자세한 내용은 복제(생물학) 문서 참고.[19] 헌데 반대로 세포자살을 통해 암을 치료하는 방법이 연구중이다. 원리는 간단한데 암세포를 세포자살을 통해 자멸하게 하는 것[20] 그런데 학자들 중에서도 의사가 아니라 스포츠과학 등의 학위를 보유한 경우는 이렇게 잘못 아는 일도 가끔씩 보인다.[21] 오히려 세포자살을 통해 노화방지 및 회춘의 방법을 연구중인데 방법은 세포들 중에 노화한 세포들을 골라 세포자살을 유도하는 것, 노화세포는 주변 조직에 피해를 입혀 노화를 가속화시키는 반면 어쨌거나 정상세포라서 어떠한 대응도 이뤄지지 않는데 세포자살을 유도하여 이런 세포들을 제거해 노화를 방지, 심지어 회춘도 가능하다는 것, 일단 쥐를 대상으로 한 실험에서는 수명이 30% 증가했고 노화 속도가 감소했다고 한다. 심지어 빠진 털도 다시 났다.[22] 이 문제가 상처로 인해 훼손된 부위를 감염체들로 부터 방어하기 위한 진화라는 견해도 있다. 상처 부위의 감염체들이 죽어나가는 세포들과 함께 휩쓸려 나가게 만드는 방법으로 이해하는 경우로, 어찌보면 다수를 위해 소수가 희생하는 개념이다.[23] 단 비용이 비싸서인지 아직까지 그렇게 상용화 되진 못했다. 아마 가격이 낮아지고 널리 보급되려면 시간이 좀 지나고 기술이 발전돼야 나아질듯 하다.[24] 다만 가사 곳곳에 자살을 암시하는 내용 등이 있어서 어느 쪽으로 해석해도 무방하다. 이 곡이 그런 것 때문에 욕설이나 저속한 표현이 거의 없음에도 불구하고 19금을 먹은 이유.[25] 예를 들면 이 세계에서는 주인공들 기준으로 대강 5년 정도 미래, 저쪽 세계에서는 대강 30년전의 과거 이런 식[스포일러] 전작의 결말에서 주인공 2명이 서로 결혼하는데 그 자식들로 추측되는 인물들이 등장한다. 문제는 패러독스에서의 시간대는 결혼은 커녕 이제 막 여행을 시작하는 상황인 것도 모자라서 전작과는 달리 상황이 상당히 좀 많이... 달라져 있다. 즉 이쪽 세계에서는 존재할 수가 없는 인물들