1. 개요
Transforming growth factor beta (TGFβ, TGFb)TGFβ는 TGFα와 다르게, EGF가 아니지만, TGFα와 유사한 기능을 가진다. 혈소판에서 많은 양이 발견되고, 피가 응고할 때도 분비되는 것으로 보아, PDGF와 관련이 있을 것으로 추정된다.[1] TGFβ는 피브로넥틴이나 콜라겐 조직을 만들어서 상처 회복에도 관여한다고 한다.[2]
2. TGFβ 매커니즘
TGFβ는 SMAD 경로를 따른다. 이 경로는 TGFα의 RTK와 비슷한 방식인데, RTK는 티로신(Tyr)이 인산화되지만 SMAD 경로는 세린(Ser), 트레오닌(Thr)이 인산화되면서 활성화된다. TGFβ 수용체는 R1, R2, R3 총3가지 종류가 있는데, 이 역시도 RTK 경로와의 차이점이다. 우선 TGFβ는 R1에는 결합하지 않고 R2나 R3에 결합한다. R2는 TGFβ가 결합하면서 Ser, Thr이 인산화된다. TGFβ는 이합체(dimer)의 형태로 수용체에 결합하는데, 두가지 방식이 있다.- TGFβ가 R3에 결합하면, TGFβ를 가진 R3가 R2에
사탕키스를 하면서붙게 되면서 R2에 TGFβ가 결합한 셈이 된다. - TGFβ가 R2에 바로 결합한다.
경로가 활성화 되기 위해서는 TGFβ가 R2에 결합되기만 하면 되므로, R3는 사실상 보조역할이라고 볼 수 있다. 이 다음 과정은 다음과 같다. 숨이 턱 막힐 수도 있겠지만, 각 단백질들이 이어달리기를 한다고 생각하면 한결 편해질 것이다.
1. R2에 TGFβ가 결합되면 R2의 Ser, Thr이 인산화되고, R1에 붙어서 R1도 인산화시킨다.
2. R1 protein kinase가 R1이 인산화된 것을 인식하고, Smad2혹은 Smad3이라는 전사 인자를 활성화시킨다.
3. 활성화된 전사인자는 Smad4에 결합하고, 이 결합체가 핵으로 이동한다.
4. 결합체에 의해 특정한 유전자가 전사된다.
2. R1 protein kinase가 R1이 인산화된 것을 인식하고, Smad2혹은 Smad3이라는 전사 인자를 활성화시킨다.
3. 활성화된 전사인자는 Smad4에 결합하고, 이 결합체가 핵으로 이동한다.
4. 결합체에 의해 특정한 유전자가 전사된다.
이 때, 2번 과정에서 Smad6이나 Smad7이 경쟁적 저해제로 작용할 수 있다. 이는 Smad6/7이 Smad2/3과 유사하지만 kinase에 의해 인산화될 부분이 없기 때문이다. 즉 kinase가 헛발질을 하게 만들어서 방해하는 것.
또한 TGFβ 자체도 1, 2, 3의 세 타입이 있다. TGFβ-1과 TGFβ-3은 태아의 팔이나 다리가 갓 만들어지는 시기에 분비되어 형성을 도우며, TGFβ-2는 성숙한, 즉 분화가 완료된 상피조직에서 만들어진다.
3. TGFβ와 암
TGFβ는 '보통' 세포 성장을 방해하는 인자다.[3] TGFβ는 세포 주기가 진행되는데 필요한 인자들을 억제하여, 세포 주기의 G1 시기[4]에 세포를 멈춰놓는다.만약에 TGFβ의 매커니즘에서 한 군데라도 고장난다면, 성장의 억제가 되지 않을 것이고 암으로 발전할 것이다. 문제는 세포가 TGFβ가 고장난 걸 모른 채, 성장을 억제하기 위해서 더욱 더 많은 TGFβ를 만든다는 것.[5] 덕분에 애먼 주변 세포들이 늘어난 TGFβ에 영향을 받게 되어 버린다.
더 최악인 것은 이게 암의 발전을 가속화시킨다는 사실이다(..). 늘어난 TGFβ 때문에 암세포를 공격할 면역 세포(T 세포)들까지 덩달아 성장이 멈춰버리고, 한술 더 떠서 암세포가 세포자살하는 것을 막는다(면역억제, immunosuppression). 또 TGFβ는 혈관 성장을 촉진시켜서[6] 암세포들 근처에 혈관이 위치하게 한다(angiogenesis). 암세포에 혈관이 위치하면 어떻게 되냐고? 일단 혈관은 암세포의 훌륭한 영양 공급원이 되어준다. [7] 더 큰 문제는 암세포가 가까워진 혈관을 뚫고 들어와서는, 혈액을 통해 우리 몸을 여행하는 히치하이커가 된다는 것이다. 즉 암이 전이되어 버린다.
옛 통계에 따르면, 췌장암 환자의 100%(...)와 대장암 환자의 83%는 TGFβ 경로가 고장나있고 한다.[8][9]
[1] Childs CB, Proper JA, Tucker RF, Moses HL. Serum contains a platelet-derived transforming growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79:5312–5316.[2] Sporn MB, Roberts AB, Wakefield LM, de-Crombrugghe B. Some recent advances in the chemistry and biology of transforming growth factor-β. J Cell Biol. 1987;105:1039–1045.[3] 세포 종류에 주변 조건에 따라 성장을 촉진하기도 한다.[4] 세포가 자라면서 커지는 시기[5] 혀가 마비된 사람이 '어, 왜 이렇게 싱겁지?' 하면서 국에 소금을 계속 뿌리는 걸 상상해보자.[6] 아까 말했 듯 TGFβ는 특정 조건, 종류의 세포에선 성장을 촉진시키는 역할을 한다.[7] 영양은 피로 공급되니까.[8] Villanueva A, Garcia C, Paules AB, et al. Disruption of the antiproliferative TGF-β signaling pathways in human pancreatic cancer cells. Oncogene 1998;17:1969-78[9] Grady WM, Myeroff LL, Swinler SE, et al. Mutational inactivation of transforming growth factor β receptor type II in microsatellite stable colon cancers. Cancer Res 1999;59:320-4