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| 보체가 활성화되고 증폭되는 대략적인 과정 |
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1. 개요
대체경로(alternative pathway)는 고전경로(classical pathway), 렉틴경로(lectin pathway)와 함께 보체를 활성화시키는 3가지 경로 중 하나이다. 대체경로는 렉틴경로와 마찬가지로 항체 비의존적이며, 따라서 선천면역의 일부로 취급된다. 중간에 사용되는 C3, C5 전환효소(convertase)의 종류가 고전경로나 렉틴경로와 다른 것이 특징적이다.2. 과정
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| 보체 활성화 경로 모식도 |
2.1. 공회전 대체경로
문서 맨 위의 그림으로 나타난 대체경로는 공회전 대체경로를 나타내고 있다. 일반적으로 사용되는 공회전이라는 용어의 의미와 비슷하게, 여기서의 공회전이란 C3 분자가 아무 외부 자극도 주어지지 않았는데 자발적으로 활성화와 비활성화가 반복되는 것을 나타낸다. 혈청 내의 C3 일부가 물 분자에 의해 비교적 느린 속도로 가수분해되면, 기존 C3 분자와 구조가 다른 C3(H2O) 분자가 형성된다. 그 후 B인자(complement factor B, CfB)가 혈액 내 마그네슘 이온(Mg2+)이 있다는 전제 하에 C3(H2O) 분자와 결합하고, 그 직후 D인자(complement factor D, CfD)에 의해 절단되어 Ba와 Bb 조각으로 나뉜다. 이 중 크기가 작은 Ba 조각이 떨어져 나가고, Bb 조각은 남아 있으므로 이 복합체의 상태는 C3(H2O)Bb로 표기할 수 있고, 이 복합체가 곧 혈장 내에서의 C3 전환효소이다. 고전경로나 렉틴경로와 구성은 완전히 다르지만, C3를 C3a와 C3b 조각으로 절단 가능한 건 같다. 이 복합체는 곧 비활성화되고 절단되어 경로를 '공회전'한다.한편, B인자가 병원체 표면에 이미 존재하는 C3b 조각에 결합한 후 마찬가지로 D인자에 의해 절단되어 Bb 조각만 붙어 있는 채로 남을 수 있다. 이 상태의 C3bBb 복합체는 병원체 막에 붙은 채로 존재하는 C3 전환효소로, 막결합 C3 전환효소라고 부른다. 이 C3 전환효소는 프로퍼딘(properdin; P인자, complement factor P)에 의해 안정화되어 C3를 계속 절단하여 C3b 조각을 계속 대량 생산한다. C3b 조각이 늘어나면 B인자가 더 많이 붙어서 C3 전환효소를 계속 생산할 수 있으므로, 양성 피드백(positive feedback)이 일어나 빠른 속도로 병원체 표면에 C3b 수가 증가한다. C3b 조각은 C3bBb에 결합하여 C5 전환효소(=C3bBbC3b)를 형성하고, 프로퍼딘에 의해 안정화되어 C5를 절단한다.
2.2. 프로퍼딘에 의한 대체경로
프로퍼딘은 공회전 대체경로에서는 전환효소들을 안정화시키는 역할을 하지만, Mg2+ 이온이 존재할 때에는 주도적으로 C3b와 B인자를 결합시키고, 공회전 대체경로와 마찬가지로 D인자에 의해 B인자가 절단되어 Bb 조각만이 남는다. 이때 형성되는 복합체는 C3bPBb 복합체로, 이 복합체가 C3 전환효소로 작용하여 앞의 공회전 대체경로와 똑같이 C3b 조각의 수를 크게 증폭시킨다. 다만 프로퍼딘이 실제로 생체 내에서도 이런 작용을 하는지는 아직 밝혀지지 않았다.[1]2.3. 혈액응고과정과의 연관
한편, 최근에 제시된 또 하나의 가능성은 혈액의 응고(coagulation) 과정과 보체 연쇄 반응이 연결되어 있다는 것이다. 주장의 요지는 응고연쇄반응에 관여하는 단백질 분해 효소인 트롬빈(thrombin)이나 플라스민(plasmin) 등이 C5나 C3를 절단하여 체내에서 아나필락시스 독소로 작용하는 C5a, C3a 조각을 만들 수 있고, 따라서 염증을 증폭시킬 수 있다는 내용이다.[2]또한, 혈액 내에서 응고 과정에 크게 기여하는 세포인 혈소판(platelet)은 보체계와 서로 협동한다. 즉, 보체계가 혈소판을 활성화할 수 있으며 반대로 혈소판이 활성화되면 보체계를 증강시킬 수 있다. 활성화된 혈소판의 세포막 표면에는 P-셀렉틴(P-selectin)이라는 부착분자가 존재하는데, P-셀렉틴이 C3b의 수용체로 작용하여 보체계를 활성화한다는 것이 알려져 있다.[3] 한편, 혈소판 활성화 시 분비되는 세린-트레오닌단백질인산화효소(serine-theronine protein kinase)의 일종인 카세인 인산화효소(caseine kinase), ATP, 칼슘 이온(Ca2+)은 C3b를 인산화시킨다. 인산화된 C3b 등의 보체단백질들은 분해에 대한 민감성이 감소하여 인산화 이전보다 느리게 분해되므로, 인산화 과정은 결과적으로 보체계 작용을 증강시킨다. 보체계 작용이 강해지면 결과적으로 면역복합체에 의한 옵소닌화와 보체수용체인 CR1(complement receptor 1)에의 결합이 증가하여 전체적인 면역반응의 강도도 강해진다.[4]
[1] Claudia Kemper, John P Atkinson, Dennis E Hourcade. 2010. Properdin: emerging roles of a pattern-recognition molecule. Annual review of immunology 28:131. #[2] Maciej M Markiewski, Bo Nilsson, Kristina Nilsson Ekdahl, Tom Eirik Mollnes, John D Lambris. 2010. Complement and coagulation: strangers or partners in crime? Trends of immunology 28:184. #[3] Ian del Conde, Miguel A. Crúz, Hui Zhang, José A. López, and Vahid Afshar-Kharghan. 2005. Platelet activation leads to activation and propagation of the complement system. Journal of Exrimental Medicine. #[4] K Nilsson-Ekdahl, B Nilsson. 2001. Phosphorylation of C3 by a casein kinase released from activated human platelets increases opsonization of immune complexes and binding to complement receptor type 1. European Journal of Immunology. #