1. 개요
細胞週期調節系 / cell-cycle control system(CCCS)세포주기조절계는 세포주기를 조절하고 관리하는 체계를 일컫는데, CCCS의 체계 하에서 세포주기의 단계를 조절하는 방법은 여러가지가 있다.
세포주기조절계에는 세포주기의 단계사이마다 확인점(Checkpoint)이 존재하며 이 확인점에서 각 분열단계로의 진입이 조절된다. 총 3군데의 확인점이 있어, 다음 단계로 넘어갈 준비가 완전히 되었는가의 여부가 확인된다. 이렇게 많이 확인하는 이유는, 세포가 세포분열을 할 때마다, 세포의 DNA 말단은 세포내에 넘쳐나는 핵산 분해효소로 인해 조금씩이라도 분해되기 때문이다. 이로 인해 DNA말단은 의미 없는 염기들의 반복서열인 텔로미어로 채워져 있는데, 이 텔로미어가 어느정도 짧아지면(대략 분열 30번쯤) 세포 자살을 하게 된다. 이렇기 때문에 세포로서는 최대한 세포분열을 하지 않으려 하고, 부피당 표면적이 너무 비효율적이거나 상처가 나서 생장인자 [1]가 나올 때에 하게 된다.
2. 세포주기 확인지점
2.1. G1 확인지점
| 시점 | G1기와 S기 사이 |
| 점검내용 | 세포 증식하기에 환경이 적당한 환경인지 확인 (세포 크기, 영양분, DNA 손상, 신호분자) |
G1-S 검문지점에서 하기 쉬운 오해로 'G1-S 검문지점이 세포분열을 제한한다'가 있다. 하지만 사실은 그 반대이다. 세포분열을 저해하는 물질은 바로 Rb(Retinoblastoma)단백질이다. 이 단백질이 무력화되어야 세포 사이클이 S 페이즈로 넘어가는데, 이를 무력화시키는데 가장 중요한 역할을 하는 것이 바로 후술할 Cdk라는 효소이다.
사이클린(Cyclin)이라는 단백질은 Cdk(Cyclin dependent kinase)라는 효소와 결합한다. 이 단백질과 효소가 결합했을때 효소의 특정 부분(Life 8판에선 작용부분이라 묘사하였다)이 열린다. 이 키네이즈의 특정한 부분이 열리면 그 부분에 Rb 단백질이 들러붙을 수 있게 된다. 키네이즈와 Rb가 달라붙으면 키네이즈가 ATP에서 인산 하나를 떼어내어서 Rb에 결합시킨다(인산화). 이렇게 Rb가 인산화 되어야지만 무력화되며 주기가 정상적으로 다음 페이즈로 넘어간다. 이 때문에 Life 8판에선 "이 이중 부정에 주의하십시오"라고 한다. (무력화시키는 단백질을 무력화해야 사이클이 정상적으로 진행된다)
2.2. G2 확인지점
| 시점 | G2기와 M기 사이 |
| 점검내용 | 세포 분열하기에 적당한지 확인 (DNA 복제 완료 여부, DNA 손상 여부 등) |
M-Cdk는 알로스테릭 조절효소로써, 인산화자리를 2자리 갖는다. 하나는 불활성 인산화자리(Tyr15), 다른 하나는 활성 인산화자리(Thr160)이다. 이 인산화 자리에 작용하는 효소는 3가지가 있는데 먼저 불활성 인산화자리에는 Wee1(인산화효소), Cdc25(탈인산화효소)가 활성 인산화자리에는 CAK(Cdk-activating kinase)가 있다.
M-Cdk가 활성화 되기 위해서는 불활성 인산화자리는 탈인산화되어야 하고, 활성 인산화자리는 인산화되어야 한다. 그런데 평소 M-Cdk는 Wee1에 의해 불활성 인산화자리가 인산화되어 불활성화 되어있으므로 Cdc25와 CAK가 작용하여야 M-Cdk가 활성화된다. 이처럼 M-Cdk는 이중으로 엄격하게 조절된다.[2]
2.3. M기 확인지점
| 시점 | M기의 중기 |
| 점검내용 | 방추체(방추사)가 염색체의 동원체판에 잘 연결되었는지 확인 |
동원체판에 방추사가 제대로 부착되지 않은 상황에서 Mad2 단백질은 방추사와 연결되지 않은 동원체판에 반응하여 Cdc20-APC를 억제한다. 이는 곧 세큐린의 탈억제로 이어지고, 세큐린은 세퍼레이즈를 억제하여 염색분체를 연결하는 코헤신이 분해되지 않는다. 코헤신이 분해되지 않으므로 염색체는 중기에서 분리되지 않아 후기로의 진입이 억제된다.
3. 세포주기 조절물질
Cdk(사이클린 의존 인산화효소Cyclin-dependent kinases)는 CCCS에서 가장 중요한 효소 중 하나로, ''사이클린(Cyclin)이라는 단백질과 결합하여 사이클린-Cdk 복합체라는 구조체를 형성하면 세포주기를 다양한 방면에서 조절할 수 있게 된다.다음 내용은 현재 밝혀진 내용과 거리가 있다
Cdk은 종류가 하나뿐이지만, 사이클린은 G1, G1/S, S, M의 4종류가 있어, 각각의 종류가 Cdk와 결합할때마다 다른 기능을 발현한다
- G1 cyclin은 G1 후기에 발현되어 G1/S cyclin의 활성을 유도한다.
- G1/S cyclin은 G1 후기에 발현되어 세포를 성장시킨다.
- S cyclin은 G1 후기에 발현을 시작하여, G1/S 확인점에서 최대로 발현돼, 염색체의 복제를 도운다.
- M cyclin은 G2 초기에 발현을 시작하여, G2/M 확인점에서 최대로 발현돼, 세포분열을 진행하도록 한다. 이 사이클린-Cdk 복합체는 최초로 발견된 것으로 MPF라고도 불린다
Cdk는 물론 보통 상태에서도 사이클린과 결합할 수는 있지만, 완전한 기능을 발휘하기 위해서는 Cdk 활성화효소(CAK)의 도움을 받아야 한다.
그리고 CAK와는 반대로 기능을 방해하는 효소들도 물론 있는데, Cdk 억제효소(CKI)라는 단백질은 Cyclin-Cdk 복합체의 구조를 변화시켜서, Wee1 kinase는[4] Cdk의 활성화자리에 인산화를 시켜서 Cyclin-Cdks 복합체의 기능을 저해한다.
APC/C(cyclosome, anaphase-promoting complex)는 사이클린-Cdks 복합체 중 중기-후기의 확인점을 관할하는 복합체이다.
APC/C는 유비퀴틴화 반응을 일으키는데,[5] 그 목표 중 하나는 securin 그리고 다른 두 개는 S cyclin과 M cyclin.
코헤신은 S기부터 세포분열 초기, 중기에서 쌍염색체를 서로 붙잡아두는 단백질로, 탈인산화를 통해 코헤신을 분리해야 말기로 넘어갈 수 있다. 이것의 탈인산화는 세퍼레이즈에 의해 일어난다. 세퍼레이즈를 억제하는 단백질(비경쟁적 저해제)이 앞서 언급된 securin 이다. S와 M 사이클린의 파괴 역시 M기의 완료를 위해 필수적이다.
특이하게, APC/C의 기능을 활성화시키는 활성제는 세포주기 에 따라 다른데, 후기에서는 Cdc20을, 중기나 말기에서는 Cdh1이 그 역할을 맡는다.
SCF는 또 하나의 유비퀴틴 반응을 수행하는 효소로, CKI를 유비퀴틴화시키는 기능을 가지고 있어 S-Cdk의 억제를 막고, 이를 통해 DNA 복제를 돕는다. SCF는 세포주기 내내 활성화되어있으며, SCF 자신에 대한 유비퀴틴 반응은 목표 단백질의 상태를 따른다.
[1] 화장품중에 EGF도 바로 침에서 유래한(...) 위장을 보호하고 회복하는 생장인자이나, 피부로 흡수되어서 실제로 효과가 있는지는 아무도 모른다(...)[2] 한편 활성화된 M-Cdk는 Cdc25 또한 인산화시켜 활성화시키는데, 이러한 양성 피드백 과정을 통해 세포주기가 빠르게 진행된다.[3] 만약 감수분열에서 염색체 비분리가 일어나 비정상적인 배우자(정자 또는 난자)가 형성된다면 수정되어 발생하는 자손은 죽거나 유전병을 갖게된다.[4] 길항물질로 Cdc25가 있다. 그런데 cdc25와 wee 1의 작용 부위는 다르며 cdc25 는 Cdk의 불활성화 부위를 탈인산화 하며 오히려 cdk는 활성화된다.[5] 생물학도들은 대학교때 배우다시피, 유비퀴틴화 반응은 세포 내에서 파괴되어야 할 단백질에 대한 표지이다.